深醫科研成果

醫學部生物化學與分子生物學科建設取得長足進步三月份連續在《Science Advances》發表重要成果

文章來源:本站原創 作者: 發布時間:2019年04月01日 點擊數: 字體:

深圳大學醫學部基礎醫學院生物化學與分子生物學系在深圳市發改委及深圳大學學科建設經費的重點支持下近三年來學科發展取得長足進步,人才培養不斷取得成績。該學系在三年的重點建設中積極參與國內國外競爭, 共獲得國家科技部,國家基金委,廣東省及深圳市的各項研究基金7千余萬元,發表數十篇有影響力的論文在一些國際著名期刊上如Nature, Molecular Cell, PNAS,The Journal of National Cancer Institute, Nature Communications,Nucleic Acids Research, elife 和Oncogene等。 這些高水平的論文為深圳大學生物化學與分子生物學科在國際ESI進入并維持在前1%打下了堅實的基礎。 今年三月份,該系又在國際頂尖期刊《Science Advances》上連續發表兩篇有影響力的論文。題為“Lamin A buffers CK2 kinase activity to modulate aging in a progeria mouse model”的原創研究成果發現核纖層蛋白lamin A具有抑制蛋白激酶CK2酶活性的功能,揭示了CK2在調控細胞衰老和機體衰老方面的重要作用,并提出亞精胺激活CK2治療早老癥的策略。敖英同學為第一作者,王子梅教授和劉寶華教授為并列通訊作者。該項研究揭示衰老是隨年齡增加機體各組織器官功能失去穩態和漸進性損害的過程,衰老相關性疾病如腫瘤、心血管疾病、糖尿病、老年癡呆癥等為社會和家庭帶來巨大負擔。如何做到健康衰老和長壽需從研究衰老的始發因素入手。課題組先前研究發現,A型核纖層蛋白異常可導致異染色質蛋白磷酸化水平降低、染色質結構紊亂、基因組不穩定性和細胞早老。進一步研究證實CK2是促進異染色質蛋白磷酸化的主要激酶。該研究以早老癥小鼠為模型,發現CK2的核定位依賴于lamin A,lamin A蛋白的C-末端結合CK2α的酶活性關鍵位點并抑制其酶活性。早老細胞中異常lamin A導致CK2的酶活性降低。在野生型細胞中敲低CK2α加速細胞衰老,而在早老細胞中過表達CK2α可顯著減少早老表型。此外,亞精胺可降低lamin A和CK2之間的結合從而增強其酶活性,進而促進DNA損傷修復,改善早老表型并延長早老模型小鼠的壽命。該研究提示lamin A-CK2通路在決定細胞惡性轉化與衰老命運以及調節壽命方面的重要作用,也為臨床治療早老癥提供實驗室依據。具體內容見:http://advances.sciencemag.org/content/5/3/eaav5078

另外一篇工作是由深圳大學醫學部朱衛國教授領銜的課題組在《ScienceAdvances》上在線發表的題為“SIRT7-mediated ATM deacetylation is essential for its deactivation and DNA damage repair”的原創研究成果。該研究首次闡述了組蛋白去乙酰化酶SIRT7調控ATM,參與ATM失活及在DNA損傷應答中的重要作用。該論文的第一作者為湯明和李治明同學。

該論文提示在DNA損傷修復應答的過程中,細胞會啟動不同的應答與修復機制,從而維持遺傳物質完整性和基因組穩定性。一旦DNA損傷不能適時且正確地修復,將會引起細胞內一系列的功能紊亂,嚴重時則會導致細胞的癌變與凋亡。ATM是損傷修復過程中重要的激酶之一,在未損傷的細胞中,ATM作為一種二聚體或者多聚體的形式存在。DNA損傷后,ATM通過一系列高度有序的反應激活,激活的ATM能磷酸化下游多種參與修復的效應蛋白。對于ATM的激活過程,是復雜的,并且被有序調控的。首先,局部的染色質結構變得緊致,并且伴隨著組蛋白H3K9me3水平的迅速增高,繼而識別并激活TIP60。同時,TIP60的磷酸化促進其對H3K9me3的結合,并促進ATM的激活。被活化的TIP60能乙酰化ATM,ATM的乙酰化對于下游的自身磷酸化及底物的磷酸化是必須的。在之前的大量研究中報道了應對DNA損傷后ATM激活的機制,但當損傷修復完成時,ATM是如何解離并且失活并未得到清晰的闡述。

該研究提出,在DNA損傷應答的后期,SIRT7能夠更多的位移到染色質上,并使ATM去乙酰化,ATM失活,去乙酰化后的ATM對于其被WIP1去磷酸化是必須的。SIRT7的缺失,或者模擬ATM乙酰化(ATM-K3016Q)形式會引起ATM持續性的磷酸化和激活,導致損傷不能得到修復。這項研究闡明了SIRT7參與調控ATM活性的新機制,并且為ATM乙酰化及其激活的動態調控提供了新的視野。同時,在腫瘤治療過程中,靶向SIRT7,一個主導ATM失活的因素,提供了新的思路。論文鏈接:http://advances.sciencemag.org/content/5/3/eaav1118

上面所述的研究工作得到多項國家自然科學基金(81720108027, 81621063, 31570812, 81530074,81471407, 31501109, 81571374和91849208)、廣東省基因組穩定性與疾病防治重點實驗室(2017B030301016)、深圳市生物化學學科建設項目(2016-1452)和深圳市科創委基礎研究項目(JCYJ20140418095735635, JCYJ20160520170240403)的支持。

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